|
Sinir Onarımını Engelleyen
Protein Bulundu
Felç Tedavisinde Yeni Umut: Nogo
Gözalıcı başarılarına karşın tıp biliminin çare
bulamadığı bir sorun, omurilik yaralanmalarının yol açtığı felç. Gerçi felçli
hastaları kısmen de olsa iyileştirebilmek için mekanik elektronik düzenekler
geliştirilmiş bulunuyor. Hatta bunlarla biyolojik araçları birleştiren “biyonik
çözümler” de tasarım ve deney aşamasında.
Yeni denenen bir yöntem de, kök hücreler aracılığıyla yeni sinir hücreleri
üretmek. Bu çalışmaların odağı, miyelin denen sinir hücre kılıfının
onarılmasıydı. Oysa, yeni bir buluş miyelinin, beyin ve omurilik hücrelerinin
bağ yapmasını engelleyen bir proteinin yatağı olduğunu ortaya koydu. Nogo adlı
proteinin belirlenmesi, uzmanlarca sinir onarımı için geniş
ufuklar açan bir gelişme olarak değerlendiriliyor.
VÜCUT dokularının çoğu, örneğin kas, deri, karaciğer ve çevre sinirleri
(periferik sinirler), yaralandıktan sonra kendilerini tümüyle onarabilirler.
Gariptir ki, merkez sinir sistemini oluşturan beynin ve omuriliğin, böyle bir
becerisi yoktur.
Yaralandıktan sonra kendilerini hemen hemen hiç onaramazlar. Erişkin canlılarda
merkez sinir sistemi, yeni nöronlar ve yeni aksonlar oluşturamaz.
Nitekim merkez sinir sisteminin kendini yenileme (rejenerasyon) gücü çok sınırlı
olduğundan beyin ve omurilikten kaynaklanan felçler çoğu kez kalıcı oluyor.
Merkez sinir sistemindeki aksonlar acaba neden yenilenemiyorlar? Yüzyıl kadar
önce Santiago Ramon y Cajal şunu gözlemledi: Beyin ve omurilik aksonları,
yaralandıktan hemen sonra, uzamaya çalışıyorlar; fakat bu çaba az sonra duruyor.
20 yıl kadar önce David ve Aguayo şu ilginç gerçeği ortaya koydu: Erişkinlerde
merkez sinir sistemi aksonları, bir çevre siniri grefi (nakledilmiş parça)
içinde çok uzayabiliyorlar.
Bu gözlemler şu varsayıma yol açtı: Aksonların merkez sinir sistemi içinde
büyüyememelerinin nedeni, merkez sinir sisteminde bulunan oligodendrosit ve
astrosit adlı destek hücreleri (Bunlara toplu olarak glia denir. Glia sinir
hücreleri (nöron) arasına serpilmiştir). Schwab ve arkadaşlarıysa deneylerle
şunu kanıtladılar: Omuriliğin arka kök sinir düğümlerinde (ganglia) bulunan
nöronlar, hücre kültürlerinde, iletişim kurmaya yarayan aksonlarını asla
oligodendrosit hücrelerine ya da oligodendrosit hücrelerinin aksonlar etrafına
sardığı yağlı miyelin kılıfına uzatamıyorlardı. Bunun yerine, aksonlar çevre
sinirlerine ait glia hücrelerine yöneltiliyordu. (Oligodendrositlerin
görevlerinden biri, yağlı miyelin maddesini sentezleyerek aksonların etrafına
sarmak ve böylece akson elektriğini yalıtmak).
Bu deneyler sonucu, akson düşmanı miyelin moleküllerinin neler olduğunu bulmak
ve onları etkisizleştirerek aksonları onarabilmek umudu doğdu. Schwab ve
arkadaşları miyelinde molekül ağırlıkları 35 000 ve 250000 olan iki akson
düşmanı protein buldular. Bunlara N135 ve N1250 de deniyor (molekül ağırlıkları
nedeniyle).
Aynı araştırmacılar bu iki proteine karşı IN-1 adını verdikleri bir monoklonal
antikor geliştirdiler. Bu antikor, hücre kültürlerinde oligodendrosit
hücrelerinin ve miyelinin akson büyümesini engelleyici etkisini ortadan
kaldırıyordu. Schwab ve ekibi omuriliği yaralanmış erişkin sıçanlara IN-1
enjekte ettiklerinde, yaralı dokudaki aksonların % 5’inin kendilerini yeniden
oluşturduğunu gördüler; sıçanların yürümesinde önemli düzelmeler olmuştu.
10 yıl sonra daha da ileri bir adım atılarak, insan ve sıçanlarda Nogo geni
bulundu. Bu genin yaptırdığı Nogo A, Nogo B ve Nogo C proteinleri, miyelindeki
akson düşmanı maddelerin ta kendileri. Nogo A 1163, Nogo B 360 ve Nogo C 199
amino asit içeriyor. Nogo A ile sığırlardaki bN1220 ve sıçanlardaki N1-250
proteinleri aynı yapıda bulunuyor. Nogolar hücre zarını delip geçici
(transmembranik) proteinler sınıfında yer alıyorlar. Bu gibi proteinlere
retikülon deniyor; Nogo, retikülon ailesinin 4. bireyi: yani retikülon 4-A.
Beklendiği gibi Nogo A, merkez sinir sisteminde miyelinde ve miyelin yapıcı
oligodendrosit hücrelerinde bulundu. Çevre sinirlerinde ve çevre sinir
kılıflarındaki Schwann hücrelerinde Nogo-A yoktu. Nogo B ve Nogo C bazı
nöronlarda, böbrek, kıkırdak, deri, akciğer ve dalakta, Nogo C ise iskelet
kasında bulundu. Merkez sinir sisteminde oligodendrosit hücrelerince yapılan
miyelinin fibroblastların (bağ doku hücreleri) yayılmasını ve aksonların
uzamasını, yani merkez sinir sisteminin onarılmasını ketleyici etkisi, Nogo
proteinlerinden ileri geliyor. Bu ketleme Nogo proteinlerine karşı oluşturulmuş
serumlarla, yani anti- Nogo serumlarıyla, ortadan kalkıyor. Nogo-A sığır, sıçan
ve insandan başka sinek ve solucanlarda da bulunuyor.
Nogo-A, IN-1 antikoruyla birleşen 250 000 molekül ağırlıklı bir protein. Nogo-B
ve Nogo-C’den biri de IN- 1’le bağlanan 35 000 molekül ağırlıklı protein. Nogo-B
ve C’nin akson düşmanı olup olmadığı, Nogo-A molekülünün hangi parçasının
aksonları ketlediği ve Nogo-A’nın hücre zarındaki biçimi henüz bilinmiyor.
Bu buluşların ardından bir de sürpriz geldi: Nogo-A’nın molekül yapısı, onun
hücre içinde ‘endoplazmik retikulum’ denilen borucuk sistemi içinde bulunduğunu
gösteriyordu. Acaba Nogo-A oligodendrosit yüzeyine çıkabiliyor muydu? En azından
endoplazmik retikulumda bulunan diğer iki miyelin oligodendrosit yüzeyine
çıkabiliyorlardı. Oligodendrositlerin hücre kültürlerinde boyayla işaretleme
yöntemiyle en azından bir miktar Nogo A’nın oligodendrosit yüzeyinde bulunduğu
gösterildi. Fakat temel bazı sorunlar henüz çözülmüş değil. Nogo-A, canlı
vücutta da tüpte olduğu gibi akson büyümesini engelliyor mu? IN-1 antikoru
Nogoyu nötralize ederek akson yenilenmesini arttırıyor mu? IN-1 her ne kadar
hücre kültürlerinde Nogo- A’nın akson düşmanlığını engelliyorsa da, henüz
bileşimi bilinmeyen birçok omurilik proteinine de bağlanıyor. Aksonların
onarılmasını ketleyen diğer moleküller de biliniyor: Örneğin aksona yol açıcı
proteinlerden semaforinler, efrinler, slit ve ayrıca diğer bazı miyelin
molekülleri. Ayrıca, miyelinle birarada bulunan glikoprotein (MAG) ve bazı
proteoglikanlar.
Nogo geninin bulunuşundan sonra yeni olanaklar doğdu; örneğin spesifik anti-Nogo
A antikorlarının, IN-1 gibi, canlılarda akson onarımını arttırıp arttırmadığı ve
Nogo proteini yapamayan gen aktarımlı (transgenik) farelerde merkez sinir
sistemi aksonlarının yenilenip
yenilenmeyeceği araştırılabilecek.
Eğer miyelinin akson düşmanlığı yenilebilirse, akson onarımı garantilenmiş
olacak mı? Son zamanlarda Davies ve arkadaşları omurilik arka kök sinir
düğümlerinden alınmış nöronları beynin miyelinli bölgelerine naklettiler ve
hayretle nöronların kendilerini onardıklarını gördüler. Miyelinin ketleyici
etkisi yaralanmadan sonra ortaya çıkıyor olmalı; Nogonun hücrenin içinde olması
da buna uyuyor. Davies akson onarımını miyelinden çok, yara
bölgesinde etkinleşmiş astrosit hücrelerinin engellediğini düşünüyor.
Fakat glia ketlemesinin tamamı önlense bile geriye bir sorun daha kalıyor:
Nöronlar yaşamak ve büyümek için hayat boyu uyarılmak zorundalar. Beynin birçok
bölgesinde, aksonların kesilmesi, bu uyarıcı etkenleri ciddi şekilde bozar;
bunun sonuysa, nöron ölümü ve onarımın durması. Bu nedenle yaralı aksonların
uzamasını sağlamak için, hem miyelinin akson düşmanlığı nötrleştirilmeli, hem de
nöron büyümesi hızlandırılmalı.
Bir başka şaşırtıcı deney: David ve arkadaşları miyeline bağışık kılınmış
farelerde sinir onarımının on kat arttığını gösterdiler. Bu farelerin yarısında
aksonlar omurilikte uzun mesafelere gidecek biçimde uzadılar; bu gibi farelerde
felç önemli ölçüde iyileşti. Bu da bize miyelinin, akson düşmanlığını yenmemizde
ne kadar yararlı olabileceğini gösteriyor.
Omurilik ve beyin kaynaklı felçlerin kökten tedavisi belki de çok uzaklarda
değil.
Selçuk Alsan
Kaynak:
Bilim ve Teknik Dergisi
www.biltek.tubitak.gov.tr
Bu yazı, Bilim ve Teknik dergisi Genel Yayın
Yönetmeni Raşit Gürdilek'in onayı ile yayınlanmaktadır.
|
